Chapitre 5 - Variations génétiques et santé

Les mutations sont source de variabilité génétique et d’apparition de nouveaux allèles. Elles peuvent être soit héritées, soit provoquées par une erreur de réplication ou des facteurs externes (agents mutagènes).

Problématique : Comment le patrimoine génétique est-il impliqué dans le développement de certaines maladies ?

 

I – Les maladies génétiques :

B2 – Les maladies génétiques

Objectif : On cherche à présenter dans une planche BD les causes et les conséquences d'une maladie génétique.

- Recenser, extraire et organiser des informations pour :

• établir l’origine génétique d’une maladie ou d’un syndrome à partir d’arbres généalogiques ;

• prédire les risques génétiques des nouvelles générations en calculant leur probabilité (conseil génétique).

- Recenser, extraire et organiser des informations relatives à une maladie génétique monogénique suffisamment fréquente pour que l’on puisse disposer d’un catalogue d’allèles permettant de relier un génotype au phénotype.

- Recenser, extraire et organiser des informations relatives aux traitements médicaux envisageables en fonction de la variété des manifestations pathologiques observées (tissus affectés, âge moyen d’apparition des symptômes, sévérité du syndrome, etc.).

 

     1) L’origine des maladies génétiques :

                a) Gène et mutation :

    Une mutation peut entraîner une maladie génétique lorsqu’elle conduit à la synthèse d’une protéine peu ou pas fonctionnelle. Certaines maladies sont liées à la mutation d’un seul gène : elles sont monogéniques. Cependant, la plupart sont dues à l’interaction de plusieurs gènes : elles sont multigéniques.

 

             b) Maladie autosomique récessive :

    Si la mutation est située sur un chromosome non sexuel (= autosome) et est récessive, seuls les homozygotes mutés sont malades (les deux allèles sont mutés). On parle alors de maladie autosomique récessive. Les hétérozygotes ne sont pas malades car l’allèle sain permet la synthèse de la protéine normale. Ce sont des porteurs sains.

 Exemple : La mucoviscidose est une maladie génétique létale. Elle est due à une mutation du gène CFTR porté par la paire de chromosomes 7.

 Ce gène code pour la protéine CFTR qui est un canal ionique de la membrane cellulaire (poumons et muqueuse digestive). Chez les individus mutés, il n’y a pas de canal. Ceci conduit à la production d’un mucus trop visqueux qui stagne et ne remplit plus son rôle d’évacuation des éléments étrangers.

 

           c) Maladie gonosomique :

  Si la mutation est située sur le chromosome sexuel X (= gonosome), les garçons (XY) sont plus fréquemment atteints puisqu’ils n’ont qu’un seul chromosome X. La maladie s’exprime alors forcément puisqu’il n’y a pas d’allèle sain pour compenser la déficience de l’allèle muté. On parle alors de maladie gonosomique ou de maladie génétique liée au sexe.

Exemple : La Myopathie de Duchenne provoque une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme. Elle est liée à une anomalie du gène DMD, porté par le chromosome X. 99,9% des malades sont des garçons.

Ce gène est responsable de la production d’une protéine impliquée dans le soutien de la fibre musculaire.

 

           d) Mutation de novo :

    Une mutation peut également se produire lors de la formation des gamètes : c’est une mutation de novo. Aucun des parents n’est porteur de l’allèle muté mais l’enfant est malade.

 Exemple : La maladie de Huntington se traduit par une dégénérescence neurologique à partir de 40 ans. Elle provoque d’importants troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques, et évolue jusqu'à la perte d’autonomie puis la mort.

 

    2) Le diagnostic :

   Dans une famille touchée par une maladie génétique, un conseil génétique permet d’estimer le risque génétique d’avoir un enfant malade. Soit la probabilité p d’être hétérozygote pour une maladie. Sachant que pour une maladie monosomique la probabilité que chacun des parents transmette l’allèle muté est de ½ x ½ = ¼. Le risque génétique pour un fœtus d’être atteint est la probabilité que la mère soit hétérozygote x la probabilité que la mère transmette l’allèle muté x la probabilité que le père soit hétérozygote x la probabilité que le père transmette l’allèle muté = p x p x ¼

 Exemple : Calculs de risques sur différents arbres généalogiques.

  Dans une famille à fort risque, un diagnostic génétique peut être établi afin de rechercher la présence de la mutation. On utilise pour cela des techniques comme l’électrophorèse de l’ADN.

   En cas de risque important pour une pathologie particulièrement grave, le diagnostic prénatal, réalisé en début de grossesse, permet de pratiquer une Interruption Médicale de Grossesse. Les parents peuvent aussi réaliser un diagnostic préimplantatoire lors d’une FIV.

 

   3) Le dépistage :

    En France, lorsqu’un bébé nait, on pratique un dépistage néonatal de 5 maladies génétiques (phénylcétonurie, hypothyroïdie congénitale, hyperplasie congénitale des surrénales, drépanocytose et mucoviscidose). Il est alors possible de proposer des traitements et d’adapter le mode de vie afin que l’enfant ait une vie la plus normale et la plus longue possible.

 Exemple : le dépistage de la phénylcétonurie à la naissance permet, grâce à un régime et à un suivi adéquats, d’éviter la survenue d’un handicap mental sévère et définitif.

 

    4) Les thérapies :

        Des traitements permettent de compenser les déficiences ou d’en  limiter les effets. Cependant il n’existe pas toujours de traitement médicamenteux.

   La thérapie génique est développée depuis les années 90. Elle permet d’insérer un gène sain dans une cellule mutée. Celle-ci peut alors produire la protéine qui était jusque là déficiente et les symptômes de la maladie disparaissent. Il y a cependant encore de nombreuses difficultés pratiques puisque beaucoup de maladies sont multigéniques.

 

 II – Les maladies multifactorielles :

B3 – Le diabète type 2

Objectif : On cherche à montrer en quoi le diabète type 2 est une maladie multifactorielle.

- Recenser, extraire et organiser des informations pour identifier :

• l’origine multigénique de certaines pathologies ;

• l’influence de facteurs environnementaux.

- Identifier, dans le cas d’une maladie à causalité multifactorielle, les principes, les intérêts et les limites de l’épidémiologie (descriptive ou analytique) et de ses méthodes (étude de cohortes et témoins).

- Mener une analyse statistique simple sur des données de santé ; cartographier une pathologie en la visualisant sur un système d’information géoscientifique, par exemple.

- Appréhender de manière critique les conditions de validité d’affirmations lues ou entendues concernant la responsabilité d’un gène ou d’un facteur de l’environnement dans le développement d’une maladie.

- Savoir expliciter ses comportements face à un risque de santé pour exercer sa responsabilité individuelle ou collective.

 

    1) Les gènes de prédisposition :

   Certaines familles comportent plusieurs personnes atteintes d’une maladie à composante génétique. Un individu appartenant à cette famille aura un risque supérieur de développer la maladie par rapport à une personne dont aucun membre de la famille n’est malade. Cependant, le fait de posséder un allèle muté n’engendre pas toujours la maladie. A l’inverse, cette même maladie peut apparaître chez une personne qui ne possède pas l’allèle muté. On parle de gène de prédisposition pour une maladie donnée.

   Dans le cas de nombreuses maladies où un facteur génétique a pu être mis en évidence, ce n’est pas un seul gène, mais l’interaction entre de nombreux gènes de prédisposition qui est en cause.

 

   2) Les facteurs environnementaux :

   La plupart des pathologies génétiques ont une origine multifactorielle. Dans une famille où tous les individus possèdent un allèle de prédisposition pour une maladie donnée, certains ne développent pas la maladie : le facteur génétique ne semble donc pas le seul responsable de la maladie et l’environnement semble jouer un rôle.

 Exemple : dans le diabète de type 2, il existe plusieurs facteurs qui, associés, sont responsables de l’augmentation du risque de développer la maladie :

- différents gènes de prédisposition (facteurs génétiques non déterminants),

- le mode de vie : alimentation, sédentarité…

- l’âge,

- l’indice de masse corporelle (IMC = masse / taille² en kg/m²).

 

   3) Les études épidémiologiques :

   Des études épidémiologiques sont nécessaires pour identifier l’ensemble des facteurs conduisant à la maladie :

- l’épidémiologie descriptive détermine la fréquence d’une maladie au sein des populations en fonction de caractéristiques humaines (âge, sexe…), spatiales (lieu de vie…) et/ou temporelles.

- l’épidémiologie analytique étudie les facteurs pouvant contribuer à l’apparition d’une maladie (environnement, alimentation…). Elle utilise des outils statistiques :

* l’étude cas-témoins compare le niveau d’exposition passé à un ou plusieurs facteurs de risque suspectés chez des personnes ayant la maladie étudiée (les cas) et des personnes ne l’ayant pas (témoins).

* l’étude de cohorte suit pendant plusieurs années des personnes non atteintes de la maladie pour mesurer sa survenue et enregistrer l’exposition individuelle à d’éventuels facteurs de risque. 

 Exemple : Nutrinet Santé

Cela permet de préciser le degré de corrélation entre un facteur de risque et le développement de la maladie au sein d’un groupe d’individus.